Sacandale du Médiator. Comment Servier a «sauvé» l’Isoméride (Médiapart)

Publié le 2 janvier 2011 par Carland

Publié sur mediapart.fr Par Michel de Pracontal

Le 29 avril 1996, la FDA américaine(Food and Drug Administration, équivalent de notre Afssaps) autorise la commercialisation outre-Atlantique du Redux, nom donné aux Etats-Unis à l'Isoméride, le coupe-faim vedette des laboratoires Servier. L'affaire de l'Isoméride est la matrice de celle qui éclate aujourd'hui, et elle éclaire ce qui se joue autour du Mediator.

D'abord parce que la molécule active du Mediator, le benfluorex, appartient à la même famille que la dexfenfluramine, molécule de l'Isoméride. Ensuite parce que les manœuvres de Servier pour commercialiser l'Isoméride en dépit de ses effets indésirables relèvent des mêmes mécanismes que ceux qui ont permis au laboratoire d'escamoter le problème Mediator. Et enfin parce que ces manœuvres ont aggravé les dégâts causés par le Mediator, qui a été utilisé comme produit de substitution et a vu ses ventes exploser après le retrait des coupe-faim. Au point que dès 1998, l'Assurance maladie de la région Bourgogne s'inquiétait de la facture pour la sécurité sociale, comme l'a révélé Le Figaro.

L'Isoméride est commercialisé en France en 1985 et apparaît d'emblée comme une molécule prometteuse sur le plan commercial. Au tournant des années 1990, la mode des coupe-faim – ou anorexigènes – connaît aux Etats-Unis un essor accéléré par deux facteurs: d'une part, l'épidémie d'obésité angoisse les autorités sanitaires; d'autre part, la démonstration scientifique de l'efficacité des anorexigènes contre le surpoids, effectuée par Michael Weintraub, de l'Université de Rochester, influence très fortement le milieu médical américain.

Dans ce contexte, introduire l'Isoméride sur le marché des Etats-Unis devient, pour le groupe Servier, une idée fixe qu'il poursuivra sans relâche, bien après que les dangers de sa molécule auront été révélés. Dès 1991, l'équipe de pneumologie de l'Hôpital Antoine-Béclère, à Clamart, a détecté un risque d'hypertension pulmonaire, maladie mortelle, associé à l'Isoméride (et à son cousin le Pondéral).

Malgré cette découverte, le laboratoire Servier s'acharnera à commercialiser son produit vedette, faisant appel à toutes les ressources du lobbying et démontrant son mépris total pour les conséquences qui en découlent pour les patientes (ce sont en majorité des femmes) traitées aux anorexigènes.

En 1990, Servier conclut un accord de licence avec la société américaine Interneuron, laquelle licencie à son tour la molécule à un laboratoire de Philadelphie, Wyeth-Ayerst. Les deux associés américains de Servier entreprennent de préparer un lancement de type «blockbuster»: il s'agit de faire de l'Isoméride, rebaptisé Redux, un best-seller pharmaceutique susceptible de rapporter plus d'un milliard de dollars par an. L'apparition des cas d'hypertension pulmonaire tombe évidemment très mal pour les projets américains de Servier, peu enthousiaste à l'idée de devoir transmettre à la FDA un dossier dans lequel est exposé le risque d'un effet secondaire létal.

· Un poisson dans la mer des coupe-faims

C'est dans ce contexte que Servier fait appel, en 1991, aux services de Lucien Abenhaim, alors professeur à l'université McGill de Montréal. Servier le charge de mener une enquête épidémiologique internationale, financée en quasi-totalité par le laboratoire. Elle démarre en 1992 et sera menée dans cinq pays (France, Belgique, Pays-Bas, Royaume-Uni, Suisse), mais la majorité des cas sont français. Comme Abenhaim se trouve alors à Montréal, les données sont rassemblées chez Bernard Bégaud, professeur de pharmacologie à l'université de Bordeaux, dont l'unité sert de « camp de base » pour l'étude.

Le 23 février 1995, Interneuron reçoit une lettre de la FDA l'informant que son produit ne peut être autorisé («not approvable»). Selon la revue spécialisée Scrip (n°2006, 10 mars 1995), le refus de la FDA est motivé par le risque d'hypertension pulmonaire et de neurotoxicité (la dexfenfluramine est une molécule dérivée de l'amphétamine, susceptible d'avoir des effets de drogue). Interneuron répond en annonçant qu'elle va travailler en étroite concertation avec la FDA pour résoudre les questions qui se posent, et anticipe un examen du dossier par le Comité consultatif de la FDA courant 1995.

Moins de deux semaines plus tard, le 7 mars 1995, une version préliminaire de l'étude d'Abenhaim (appelée IPPHS pour « International primary pulmonary hypertension study ») est diffusée, de manière confidentielle, aux principaux acteurs du dossier aux Etats-Unis et en Europe (voir «L'étonnante ignorance du professeur Abenhaim»). L'intention de Servier est d'utiliser le travail d'Abenhaim comme un instrument pour tenter de « neutraliser » l'effet de la découverte de la toxicité des fenfluramines. Cette stratégie se révèlera efficace dès la première étape, dont l'enjeu est d'éviter à tout prix que l'Isoméride soit interdit en France, car cela hypothèquerait les chances du dossier américain.

Le 3 mai 1995, le rapport IPPHS est présenté devant la Commission nationale de pharmacovigilance, où siège Bernard Bégaud, cosignataire de l'étude. Il faut noter que si le rapport d'Abenhaim contient des données démontrant que les fenfluramines causent des hypertensions pulmonaires (HTAP), cette information cruciale est obscurcie par un commentaire qui présente l'ensemble des molécules anorexigènes – et pas seulement l'Isoméride – comme dangereuses : « L'ampleur de l'association (de la survenue d'HTAP) avec l'usage des anorexigènes, sa temporalité, la relation avec la durée d'usage aussi bien que l'accord des résultats avec des observations précédentes étaie l'hypothèse d'une relation causale, écrivent les auteurs de l'étude (traduit par nous). Cependant, le rôle exact des anorexigènes dans le risque d'HTAP ne peut pas être définitivement établi. »

A l'arrivée, la Commission nationale de pharmacovigilance a compris – ou voulu comprendre –, qu'il y a non pas une toxicité des fenfluramines, comme l'avait montré l'équipe d'Antoine Béclère, mais un problème général des anorexigènes. Cela apparaît très clairement dans l'avis que l'Agence du médicament (nom de l'Afssaps à l'époque) adresse aux prescripteurs à la suite de la réunion du 3 mai (reproduit ici). On y lit qu'il existe « une association entre la survenue de ces hypertensions pulmonaires et la prise de tout anorexigène pour une durée de traitement supérieure à trois mois ». Première victoire de Servier : le poisson fenfluramine a été noyé dans la mer des anorexigènes!

· 280 vies sauvées par an contre une poignée de décès

Le 16 mai 1995, le ministère de la santé, en liaison avec la Direction générale de la santé (DGS) et l'Agence du médicament, annonce plusieurs mesures : les anorexigènes seront réservés aux patients réellement obèses, les traitements limités à une durée de 3 mois, et les préparations magistrales (médicaments préparés artisanalement en pharmacie) ne devront plus utiliser de produits anorexigènes. Pour les préparations magistrales, un arrêté du 10 mai vise les fenfluramines et plusieurs molécules amphétaminiques ; il sera complété en octobre par un deuxième arrêté comportant une liste beaucoup plus complète ou figure, notamment... le benfluorex, molécule de Mediator – qui a traversé toute l'histoire en « passager clandestin » !

En mai 1995, Servier a réglé ses problèmes en France. L'étape suivante se situe au niveau européen, l'Allemagne ayant demandé, le 17 mai, au CSP (Comité des spécialités pharmaceutiques, organe de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments) d'émettre un avis sur les risques des anorexigènes. Dans un document daté de juillet 1996 (cliquez sur le document de gauche), le professeur Jean-Michel Alexandre, responsable de l'évaluation, au sein de l'Agence européenne, récapitule la situation : « Les anorexigènes concernés ont été identifiés le 8 juin 1995. Le délai initial de 90 jours a été prolongé d'une période supplémentaire de 90 jours, le 18 octobre 1995 (...). Un premier avis, émis le 15 février 1996 (Annexe III), a apporté des restrictions aux indications, à la durée des traitements et ajouté des contre-indications, des mises en garde et précautions d'emploi particulières et des effets indésirables. » En clair, l'Europe a débattu pendant sept mois pour parvenir à un premier avis qui ne contient aucune suspension d'autorisation ou interdiction, mais seulement des « restrictions ».

Le professeur Alexandre indique que la démarche allemande a suivi une discussion concernant « le rapport d'une étude cas-témoin prospective, non publiée, sur l'hypertension pulmonaire primitive, paru le 7 mars 1995 » (il s'agit donc bien de l'étude IPPHS d'Abenhaim). Mais Alexandre mentionne aussi qu'une « enquête nationale française a enregistré 78 cas entre 1985 et 1994 » ! Cette donnée n'a pas, à notre connaissance, reçu une forte publicité... Enfin, le professeur Alexandre reprend l'affirmation que l'étude d'Abenhaim « a confirmé la relation entre l'emploi d'agents anorexigènes et la survenue d'une hypertension pulmonaire », confirmant que le soupçon sur les fenfluramines a été déplacé sur l'ensemble des anorexigènes. Ce qui a d'ailleurs entraîné la formation d'un recours par « quelques titulaires des autorisations de mise sur le marché ». Assez logiquement, les concurrents de Servier, qui ne fabriquent pas de fenfluramines mais d'autres molécules dont le rôle dans l'hypertension pulmonaire n'est pas démontré, ne sont pas très contents...

Tandis que la France ferme les yeux et que l'Europe discute, l'action se poursuit sur la scène américaine. Le jeudi 28 septembre 1995, le Comité consultatif sur l'endocrinologie et le métabolisme des médicaments de la FDA (« Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Comittee ») se réunit, à Rockville, banlieue chic de Washington où siègent un grand nombre d'institutions de recherche biomédicale. Sont présent, outre les membres du Comité, des représentants de la FDA, d'Interneuron, de son distributeur Wyeth-Ayerst et de Servier Amérique, des experts en neurotoxicologie, ainsi que Lucien Abenhaim et son collaborateur Stuart Rich.

La transcription de la réunion s'étalant sur 369 pages, il est difficile de la résumer. Selon les règles en vigueur, les participants mentionnent leurs éventuels conflits d'intérêt. Rich indique qu'il a été consultant rémunéré de Servier, et Abenhaim qu'il a reçu des honoraires de consultant de Servier pour l'interprétation de l'étude. Le docteur Gerald Faich, consultant de Servier Amérique, après avoir présenté l'étude IPPHS comme un modèle du genre, relativise les résultats : d'après lui, le risque lié aux fenfluramines est beaucoup plus faible que celui entraîné par l'épidémie d'obésité aux Etats-Unis. Selon les calculs de Faich, les anorexigènes pourraient sauver 280 vies par an, alors que dans le pire scénario, les coupe-faim ne causeraient qu'une poignée de décès. Et vive le Redux !

Pharmaco-somnolence

Au terme d'une discussion marathon, les membres du Comité de la FDA aboutissent à deux conclusions contradictoires : le Redux est efficace, mais il n'est pas assez sûr pour être autorisé. Comme il est tard et qu'il ne reste plus que 5 membres sur les 11 que comporte le Comité, le président de la séance décide d'ajourner la décision finale, le quorum n'étant pas atteint. Le 16 novembre 1995, à l'issue d'une discussion serrée, le Comité finit par recommander l'autorisation de la dexfenfluramine par 6 voix contre 5. La FDA entérine l'avis de son comité le 29 avril 1996. Servier a gagné ! Une molécule susceptible d'avoir des effets secondaires mortels est sur le marché américain, de très loin le plus important du monde. L'article définitif d'Abenhaim, publié le 29 août 1996 dans le New England Journal of Medicine, ne changera rien à la situation.

Et l'affaire en serait restée là si, l'année suivante, le docteur Heidi Connolly, de la Mayo Clinic (Rochester, Minnesota), n'avait mis en évidence un deuxième risque - en l'occurrence une série de valvulopathies cardiaques associées aux fenfluramines. C'est après cette deuxième découverte que la FDA exigera, en septembre 1997, le retrait du Redux. D'après le professeur Alexandre, le premier cas d'hypertension pulmonaire associé aux fenfluramines a été détecté en 1985 (il était sans doute associé au Pondéral, présent en France dès 1963), mais une étude anglaise mentionne des cas dès 1981 (British Medical Journal, vol. 283, pp. 881-883). Servier aura donc réussi à maintenir sur le marché deux produits toxiques pendant une période de 16 ans, de 1981 à 1997, et à lancer une molécule vedette en 1996 alors que ses risques étaient connus depuis 1991 !

Et le Mediator ? Présenté en toute mauvaise foi par Servier comme un produit distinct des fenfluramines et n'appartenant pas à la classe des anorexigènes, il est passé entre les mailles du filet jusqu'en 2009. Après 1997, il a même connu un essor de ses ventes à cause du retrait des anorexigènes. Et cela alors que dès 1992, des chercheurs avaient écrit dans La Presse médicale que le benfluorex était une molécule apparentée aux fenfluramines (notre article « des alertes en 1995 »). Il est vrai qu'une partie de ces chercheurs travaillaient sur des études financées par Servier... mais cela n'empêchait pas la communauté scientifique de prendre connaissance de leurs travaux. Au total, la famille des fenfluramines aura sévi pendant près d'un demi-siècle, de 1963 à 2009, sans que les spécialistes de l'épidémiologie et de la pharmacovigilance soient capables de s'y opposer.

La stratégie retorse du laboratoire, qui a utilisé toutes les moyens possibles pour contourner les interdictions et biaiser les discussions des experts, est bien sûr la première cause de cette situation choquante. Mais compte tenu de son impuissance, la pharmaco-vigilance mérite-t-elle son nom? Ou devrait-on parler plutôt de pharmaco-somnolence?